Генітальнийгерпес (ГГ) - широко розповсюджена хвороба, що викликається вірусом простого герпесу 1-го і 2-го типів. У статті розглядаються питання епідеміології і патогенезу ГГ, клінічна картина різних форм хвороби, основні методи і критерії діагностики, особливості специфічної терапії ГГ, такі, як лікування первинного епізоду ГГ, епізодична протівовіруснаятерапія, профілактичне застосування противірусних препаратів.

Обговорюються перспективи лікування і профілактики ГГ, включаючи не тільки спецефические противірусні засоби, але і застосування вакцин та імуномодулюючих препаратів.

Вступ:

Багато годигенітальний герпес (ГГ) залишався поза зоною уваги лікарів практичної охорони здоров'я, що було пов'язано насамперед з недостатніми можливостями лабораторної діагностики герпесвірусної інфекції, недооцінкою ролівіруса простого герпесу (ВПГ) в інфекційній патології людини, а також відсутністю ефективних методів лікування.

В даний час ситуація якісно змінилася: з'явилися нові методи діагностики герпесвірусної інфекції на основі молекулярно-біологічних принципів, розроблені ефективні методи лікування, в лікарській середовищі формується розуміння важливості проблеми ГГ і його ускладнень, що стосуються в першу чергу репродуктивного здоров'я людини і неонатальної патології.

Епідеміологія

На початку 70-х років минулого століття в США і країнах Європи був відзначений різкий ріст захворюваності ГГ, яка до 80-м рокам збільшилася 10-кратно і склала в Англії і Франції-80, а в США -178 випадків на 100 тис. населення [1, 2-4]. Так, у 1999 р. в світі було зареєстровано 86 млн.больних ГГ (IFMH, 1999). У порівнянні з 80-ми роками до кінця сторіччя число зареєстрованих випадків ГГ зросла в США на 13-40%, у країнах Європи - на 7-16%. Найбільш високий ріст досяг в Африці - 30-40% [5].

У Росії офіційна статистика ГГ проводиться тільки з 1993 р., і за 5 років (1994-1999 рр..) Захворюваність збільшилася з 7, 4 до 16,3 випадку на 100 тис. населення [6, 7]. Враховуючи, що у 20-30% хворих ГГ протягом перших 2-3 років розвивається рецидив, загальне число таких хворих постійно зростає, тому встановити дійсне число захворілих не представляється можливим [8-13].

В даний час досить виразно окреслилися причини зростання захворюваності ГГ і основні фактори розповсюдження збудника інфекції [14-17]:

-велике число статевих партнерів, нехтування принципами безпечного сексу, ранній початок статевого життя, зростання числа гомосексуальних зв'язків;

- безсимптомний перебіг ГГ, відсутність контролю за передачею вірусу;

- відсутність обліку захворюваності ГГ та аналізу епідеміологічної ситуації, що створює ілюзію відсутності проблеми герпесу;

- відсутність інтегрованого підходу до тактики ведення хворих, розосереджених серед фахівців різного профілю;

-відсутність стандартів діагностики, систем психосоціальної реабілітації, консультування, профілактики і т. д.

ГГ може викликається вірусами простого герпесу 2 -го (ВПГ-2) та 1-го (ВПГ-1) типів і зустрічається у всіх популяційних групах, причому найбільш висока захворюваність зареєстрована у вікових групах 20-29 та 35-40 років [18, 19, 4].

Штами, що відносяться до одного і того ж антігенномутіпу, можуть відрізнятися за імуногенності, вірулентності, стійкості до дії різних фізичних і хімічних факторів, що в кінцевому підсумку визначає особливості клінічних проявів хвороби.

Раніше вважалося , що штами ВПГ-1 частіше вдається виділити при ураженні шкіри обличчя, верхніх кінцівок, а штами ВПГ-2 - при генітальної локалізації вогнищ, хоча прямого зв'язку між антигенної специфічністю і локалізацією вогнища не виявлялося. В даний час встановлено, що ГГ, викликається ВПГ-1, став виявлятися частіше [3, 17].

У Великобританії, наприклад, підраховано, що в 50% випадків первинний ГГ викликається ВПГ-1. Генітальна інфекція, викликана ВПГ-1, рецидивує набагато рідше, ніж при генітальної локалізації вогнища інфекції, викликаної ВПГ-2, складовою 95% від загального числа больнихрецідівірующім генітальним герпесом (РГГ).

Співвідношення особливостей вірусів обох типів при ГГ виявляє не тільки географічну, вікову, але і соціально-економічну варіабельність: ВПГ-1 частіше виявляється у жінок, які страждають РГГ у віці 16-20 років (55%), у пацієнтів з низьким соціально-економічним статусом ВПГ-1 при РГГ реєструється в 10% випадків, у пацієнтів середніх соціальних верств - у 50% [2, 5].

Результати сероепідеміологічного досліджень показали також значну різницю між поширенням серопозитивність ВПГ і клінічними проявами хвороби. Для США і розвинених країн Європи найбільш характерна типова форма РГГ, в той час як для країн, що розвиваються - атипове або безсимптомний перебіг інфекції.

Пояснюється це тим, що антитіла до ВПГ-2 у білого населення виявляються набагато рідше, ніж в осіб негроїдної раси, тому у останніх захворювання протікає частіше атипово [20]. У зв'язку з цим вони не звертаються в спеціалізовані установи і таким чином є джерелами поширення інфекції.

Згідно з даними дослідників, тільки 20% інфікованих ВПГ мають діагностований симптоматичний ГГ, 60% - нерозпізнаний симптоматичний герпес (атипову форму) і 20% - бессимптомний герпес [21, 22]. Установлена ??також можливість безсимптомного виділення вірусу у чоловіків і жінок. Крім ризику передачі інфекції статевого партнера, безсимптомне виділення вірусу у жінок, очевидно, є важливим джерелом неонатальної інфекції.

З епідеміологічної точки зору дуже важливими є дані про стійкість ВПГ у зовнішньому середовищі [18, 19]. При кімнатній температурі і нормальній вологості ВПГ зберігається протягом доби, при температурі 50-52 ° С інактивується через 30 хв, а при низьких температурах (-70 ° С) вірус здатний зберігати життєздатність протягом 5 діб.

На металевих поверхнях (монети, дверні ручки, водопровідні крани) вірус виживає протягом 2 год, на вологій стерильної медичної ваті і марлі - протягом усього часу їх висихання (до 6 год).

Патогенез

Основними ланками патогенезу герпетичної інфекції є:

- інфікування сенсорних гангліїв вегетативної нервової системи і довічна персистенція ВПГ;

- тропізм ВПГ до епітеліальних і нервовим клітинам, що обумовлює поліморфізм клінічних проявів герпетичної інфекції.

Вірус починає розмножуватися в місці інокуляції (вхідні ворота інфекції): червона облямівка губ, слизисті оболонки порожнини рота, статевих органів, кон'юнктиву, де проявляються типові бульбашкові висипання, і проникає в кров'яне русло і лімфатичну систему.

На ранніх етапах герпетичної інфекції вірусні частки впроваджуються також в нервові закінчення шкіри і слизової оболонки, просуваються доцентрово по аксоплазме, досягають периферичних, потім сегментарних і регіонарних чутливих гангліїв центральної нервової системи , де ВПГ довічно зберігається в латентному стані в нервових клітинах.

Інфікування сенсорних гангліїв - один з важливих етапів патогенезу герпетичної інфекції. При герпесі особи - це чутливі ганглії трійчастого нерва, при герпесі геніталій-ганглії попереково-крижового відділу хребта, службовці резервуаром вірусу для його статевої передачі. Поширення ВПГ у відцентровому напрямку під час рецидиву визначає анатомічне сталість вогнищ ураження при рецидивах герпесу [9, 19, 23, 24].

В певних умовах ВПГ розмножується в Т-і В-лімфоцитах хворого [8, 25 , 26].

Останнім часом встановлено, що ВПГ персистує також і в епідермоцітов шкіри, епітелії слизових оболонок і секретах. Вірусемія - обов'язковий етап як первинної, так і рецидивуючої інфекції. Різноманітність клінічних проявів герпесу пояснюється тим, що впровадження вірусу не завжди викликає місцеву осередкову реакцію [27, 28].

На думку більшості дослідників, основу різних клінічних проявів інфекції складають особливості місцевого і загального імунітету. Тяжкість перебігу первинного епізоду і характер імунної відповіді впливають на подальшу частоту рецидивів, які, як правило, виникають у хворих з високим титром антитіл до ВПГ-2 [21].

У більшості випадків типова клінічна картина ГГ дозволяє поставити діагноз без застосування додаткових лабораторних методів дослідження.

У клініці нерідко доводиться проводити диференціальну діагностику між проявами ГГ та іншими захворюваннями вірусної та невірусних етіології - м'яким шанкр, первинним і вторинним сифілісом, коростою, травматичними ураженнями геніталій, контактним дерматитом, стрептококовим імпетиго, пухирчатка, пемфігоїд, доброякісної сімейної хронічної пузирчаткой Хейлі-Хейлі, хворобами Дар'є, Бехчета, Крона [16].

У таких ситуаціях необхідна лабораторна діагностика ВПГ.

Діагностика

В практичній діяльності найбільш доступними методами діагностики є [29]:

- молекулярно-біологічні - детекция вірусного генома методомполімеразной ланцюгової реакції (ПЛР);

- імуноморфологічні - виявлення антигену ВПГ з помощьюпрямойінепрямой імунофлюоресценції (ПІФ і Ніф);

- серологічні - виявлення специфічних антитіл до ВПГ (IgA, IgM, IgG) і антигену методоміммуноферментного аналізу (ІФА);

- вірусологічні - виділення вірусу в культурі тканини з клінічного матеріалу і його ідентифікація;

- цитологічні.

Для постановки діагнозу ГГ необхідно використовувати матеріал, отриманий безпосередньо з статевого тракту (зіскрібки епітелію уретри, цервікального каналу, слиз, мазки-відбитки). Безпосереднє виявлення антигену в клінічному зразку вказує на активну реплікацію вірусу і є методом, конкуруючим по надійності з методом виділення вірусу в культурі тканин.

Виявлення в крові антитіл до ВПГ-2 не дозволяє достовірно судити про наявність у хворого ГГ , так як багато використовувані комерційні серологічні набори не здатні точно розрізняти антитіла до ВПГ-1 і ВПГ-2 через високий (70%) антигенного спорідненості обох типів [30, 31, 32].

Остаточні тести на визначення антитіл до ВПГ-2 повинні грунтуватися на детекції ВПГ-2 типоспецифічного поверхневого антигену - глікопротеінаgGl-gG2. Чутливість і специфічність серологічних тестів на його основі при дослідженні крові становлять 95-99 і 100% відповідно[19].

В даний час тіпоспеціфіческій серологія використовується переважно в науково-дослідних цілях і не застосовується в широкій клініко-лабораторній практиці.

Чутливість більшості відомих ІФА тест-систем для виявлення ВПГ-інфекції варіює в межах 48-98,7% і залежить від досліджуваного матеріалу. Налічіеперекрестних антигенних зв'язків між штамами, що належать до ВПГ-1 і ВПГ-2 і іншими типами герпесвірусів, вимагає певної обережності при інтерпретації результатів лабораторних досліджень.

У цій групі існує ще один метод - так називаемийWestern blot analysis: тестування за допомогою твердофазного імунологічного аналізу електрофоретичної розділених білків або поліпептидів. Метод високоточен і дозволяє диференціювати антитіла до ВПГ-1 і ВПГ-2.

До молекулярно-біологічних методів відноситься один з найперспективніших сучасних методів лабораторної діагностики - ПЛР, що дозволяє виявити одиничні копії вірусної ДНК в клітинах, біологічних рідинах (кров, слина, матеріал, взятий з уретри або цервікального каналу) і біопсированной тканини.

Лікування

Жоден з відомих противірусних хіміопрепаратів не здатний елімінувати ВПГ з організму. Найбільш реальні перспективи контролю герпесвірусних інфекцій пов'язують з использованиемациклических нуклеозідовдля лікування хворих.

Ці препарати здатні не тільки купірувати гострі симптоми хвороби, але і попереджати рецидиви інфекції, зменшуючи їх частоту та тяжкість клінічного перебігу, попереджати передачу вірусу статевим партнерам, що в цілому покращує якість життя пацієнтів з РГГ [1,5,33].

Незважаючи на те що з початку використання першого представника препаратів цієї групи-ацикловіру-пройшло близько 20 років, він залишається одним з найбільш часто призначуваних противірусних препаратів і є "золотим" стандартом лікування.

У клінічній практиці ацикловір заслужив репутацію безпечного препарату, однак його низькі біодоступність (20%) і комплаентность стали причиною розробки препаратовIIпоколенія-валацикловираифамцикловира [34]. Всі вони є ациклічні аналогами гуанозіна і проникають переважно в інфіковані вірусами клітини.

Валацикловір (1-валіловий ефір ацикловіру) під дією гідролази в печінці та кишечнику швидко і майже повністю перетворюється в ацикловір. При пероральному його застосуванні біодоступність в 3-4 рази більше, ніж у ацикловіру [11,35].

Фамцикловір (пероральна форма пенцикловіру) має той же спектр противірусної дії, однак біодоступність його вище, ніж у ацикловіру, і складає близько 77% [12, 36].

Профілі безпеки валацикловіру та фамцікловіра аналогічні ацикловіру. Більш рідкісне дозування забезпечує їх високу комплаентность.

Противірусна терапія повинна застосовуватися при всіх випадках встановлення діагнозу ГГ. Її цілями є полегшення симптомів хвороби, попередження ускладнень і рецидивів [37, 38].

Існують такі підходи до противірусної терапії:

-лікування первинного епізоду ГГ;

- епізодична противірусна терапія (для купірування рецидивів);

- профілактична (превентивна або супресивна) терапія (безперервне лікування протягом певного часу для попередження рецидивів).

Статеві партнери пацієнтів з герпетичною інфекцією урогенітального тракту підлягають активному виявленню. Лікування необхідно проводити у них при клінічних проявах герпесу. Слід рекомендувати утримуватися від статевого життя або використовувати презервативи під час загострень.

Лікування первинного епізоду ГГпроводиться за допомогою ацикловіру, валацикловіру або фамцикловіру.

При первинному епізоді ГГ використовується ацикловір по 400 мг 3 рази на добу або по 200 мг всередину 5 разів на добу протягом 7-10 днів (в США) або 5 днів (в Європі). При цьому скорочується тривалість виділення вірусу та клінічних проявів [5, 39]. Крім того, ацикловір, можливо, впливає на перебіг неврологічних ускладнень, таких, як асептичний менінгіт та затримка сечі.

У важких випадках, що супроводжуються неврологічними ускладненнями, ацикловір вводиться внутрішньовенно по 5-10 мг/кг 3 рази на добу [40]. Порівняльне дослідження застосування високої пероральної дози ацикловіру (4 г/сут.) І стандартної дози (1 г/сут.) Для лікування першого епізоду генітальної герпетичної інфекції не виявілокакіх-яких клінічних переваг більш високої дози [41] ..

Міжнародні рекомендації з терапії генітального герпесу

Первинний епізодгенітального герпесу

Європа

Ацикловір 200 мг всередину 5 разів на добу протягом 5 днів

Фамцикловір 250 мг внутрішньо 3 рази на добу протягом 5 днів

Валацикловір 500 мг всередину 2 рази на добу протягом 5 днів

США

Ацикловір 400 мг внутрішньо 3 рази на добу протягом 7-10 днів

Ацикловір 200 мг всередину 5 разів на добу протягом 7-10 днів

Фамцикловір 250 мг внутрішньо 3 рази на добу протягом 7-10 днів

Валацикловір 1 г всередину 2 рази на добу протягом7-10днів

Лікування можна продовжувати більше 10 днів, якщо не зажили елементи

Епізодична терапія рецидивуючого генітального герпесу

Європа

Ацикловір 200 мг всередину 5 разів на добу протягом 5 днів

Валацикловір 500 мг всередину 2 рази на добу в теченіе3дней

Фамцикловір 125 мг всередину 2 рази на добу в Протягом 5 днів

США

Ацикловір 400 мг внутрішньо 3 рази на добу протягом 5 днів

Ацикловір 200 мг всередину 5 разів на добу протягом 5 днів

Ацикловір 800 мг всередину 2 рази на добу протягом 5 днів

Фамцикловір 125 мг всередину 2 рази на добу протягом 5 днів

Валацикловір 500 мг всередину 2 рази на добу протягом 3-5 днів

Валацикловір 1 г внутрішньо 1 раз на добу протягом 5 днів

Супресивна терапія

Європа

Ацикловір 200 мг внутрішньо 4 рази на добу щоденно

Ацикловір 400 мг всередину 2 рази на добу щодня

Фамцикловір 250 мг всередину 2 рази на добу щодня

Валацикловір 500 мг всередину 1 раз на добу щоденно (при частоті рецидивів<10 в рік)

Валацикловір 1 г внутрішньо 1 раз на добу щоденно (при частоті рецидивів>10 рік)

США

Ацикловір 400 мг всередину 2 рази на добу щодня

Фамцикловір 250 мг всередину 2 рази на добу щоденно

Валацикловір 500 мг всередину 1 раз на добу щоденно (при частоті рецидивів<10 в рік)

Валацикловір 1 г внутрішньо 1 раз на добу щоденно (при частоті рецидивів>10 в с. науч. робіт. с. науч. робіт. с. с. науч. робіт. с. с.

Детальніше »